Die Initiativen

HALOmem - membrane protein structure & dynamics - Halle

Das Zentrum für Innovationskompetenz

 

Membranproteine sind essentielle Komponenten des zellulären Lebens. Durch ihre funktionelle Vielfalt spielen sie eine zentrale Rolle in zahlreichen Prozessen, wie z.B. der Regulation des Stoff- und Informationsaustausches innerhalb und zwischen Zellen, der Energiegewinnung sowie dem Erhalt der strukturellen und funktionellen Integrität der Zellbestandteile. Diese Diversität widerspiegelnd, stellen Membranproteine etwa ein Viertel der gesamten zellulären Proteinausstattung dar. Membranproteine erreichten aufgrund ihrer mannigfaltigen Funktionen aber auch eine sehr große medizinische und pharmazeutische Bedeutung: Mehr als die Hälfte aller derzeit im Einsatz befindlichen Therapeutika sind gegen Membranproteine gerichtet. Die Entwicklung neuer Medikamente ist allerdings ein langwieriger Prozess, der zehn Jahre und mehr in Anspruch nehmen kann. Ist das Zielmolekül eines potentiellen Wirkstoffs bekannt, kann diese Zeit ganz entscheidend verkürzt werden, sobald die Struktur mit atomarer Auflösung aufgeklärt ist.

Die Ziele

Im Zentrum für Innovationskompetenz HALOmem werden die Weichen für die Strukturbiologie von Membranproteinen gestellt. Durch die Strukturaufklärung mit der erforderlichen atomaren Auflösung kann die Grundlage für strukturbasiertes Wirkstoffdesign auf Membranproteine erweitert werden.

HALOmem möchte dazu die Überexpression der Membranproteine mithilfe rekombinanter Proteinexpressionssysteme nutzen. Die auf diesem Wege gewonnenen Proteine liegen jedoch häufig weder in ihrer Membranumgebung noch in der für die Funktion erforderlichen geordneten Struktur vor. Für die dann anstehenden schwierigen Schritte der Strukturbildung und der Einbettung in die Membran will HALOmem die notwendigen Prozesse entwickeln und optimieren. Bei der eigentlichen Strukturbestimmung der Membranproteine profitiert HALOmem dann von der interdisziplinären Expertise und der Mitnutzung der Großgeräteausstattung der HALOmem-Initiatoren in der Biotechnologie, der physikalischen Chemie und der Physik. Da die routinemäßige Aufklärung der Struktur von Membranproteinen höherer Organismen (inklusive humaner Proteine) derzeit noch eine Wunschvorstellung ist, konzentriert sich HALOmem auf die Entwicklung einer methodischen und technologischen Basis für die Anwendung der leistungsfähigen strukturbasierten Wirkstoffentwicklung auf die pharmazeutisch relevanten Membranproteine.

Die thematischen Schwerpunkte

  • Die Nachwuchsforschungsgruppe "Membranproteinbiochemie" arbeitet an der Aufklärung der Mechanismen, mit denen Zellen über Membranen hinweg Informationen über extrazelluläre Ereignisse übertragen und intrazelluläre Reaktionen auslösen können. Entwicklung und Optimierung der Expression von rekombinanten Membranproteinen in Hefe und E. coli sowie die anschließende Charakterisierung der Proteinstruktur mittels Röntgenstrukturanalyse sind hierbei ein erster Schritt. Der Forschungsschwerpunkt liegt auf dem Gebiet der menschlichen angeborenen Immunität, die im Anfangsstadium einer Infektion Schutz durch die Erkennung eindringender Mikroorganismen bietet. Die Erkennungs- und Signalübertragungsmechanismen sollen mithilfe von biochemischen, biophysikalischen und strukturellen Methoden aufgeklärt werden.
  • Die Nachwuchsforschungsgruppe "Biophysikalische Chemie von Membranen" entwickelt innovative Methoden der in vitro-Rekonstitution von Membranen aufbauend auf den Ergebnissen der genetischen, molekularbiologischen und zellbiologischen Analysen natürlicher Membransysteme. Dazu ist es erforderlich, die Membranproteine aufzureinigen und in membranähnliche Akzeptorsysteme funktionell zu integrieren. Als Akzeptorsysteme unterschiedlicher Komplexität dienen hierfür Detergenzmizellen oder Lipidmonoschichten sowie Lipiddoppelschichten in Form von kleinen und großen Liposomen und planaren Schichten. Dabei soll die Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie in Kombination mit der Laser-Scanning-Mikroskopie (FCS/LSM) eingesetzt werden, um den Rekonstitutionsprozess zu beobachten und systematisch zu optimieren. Mithilfe der FCS/LSM und weiteren optischen und biophysikalischen Verfahren sollen die rekonstituierten Membranproteine des Weiteren strukturell und funktionell charakterisiert werden.

Die Partner

  • Martin-Luther-Universität, Halle
  • Universität Leipzig
  • Boston University School of Medicine, MA, USA
  • Harvard Medical School, MA, USA
  • Vanderbilt University Medical Center, TN, USA
  • Imperial College London, UK
  • University of California, Berkeley; USA
  • University of California, Irvine; USA
  • EMBL, Heidelberg
  • Scil Proteins, Halle
  • Boehringer Ingelheim, Ingelheim

Kontakt

Prof. Dr. Milton T. Stubbs
Sprecher des ZIK HALOmem
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Institut für Biochemie und Biotechnologie
Kurth-Mothes-Straße 3
06120 Halle
Tel.: (0345) 55 24 901
Fax: (0345) 55 27 013
E-Mail: info[at]halomem.de
http://halomem.de/

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